Em Trem Noturno para Lisboa, Raimund Gregorius (Jeremy Irons), afetuosamente chamado de 'Mundus' por seus alunos, é um professor de latim do ensino médio e um especialista em línguas antigas. Sua vida é transformada depois de um encontro misterioso com uma jovem portuguesa na antiga ponte de Kirchenfeld, na bela cidade suíça de Berna, que ele consegue impedir que salte para a morte nas águas geladas do rio.

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Raimund fica intrigado, mas a mulher desaparece, deixando seu casaco para trás. Dentro de um bolso, ele descobre um livro de um médico português chamado Amadeu de Prado, com uma passagem de trem no miolo. Ele decide usá-la espontaneamente, partindo para uma jornada de aventura em Lisboa.