A comédia A Filha do Meu Melhor Amigo mostra duas famílias que foram vizinhas por muitos anos e seus moradores, melhores amigos. De um lado, Hugh Laurie é David Walling, um homem comum casado com Paige (Catherine Keener) e pai da arquiteta Vanessa (Alia Shawkat) e Toby (Adam Brody).

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Do outro lado, Terry (Oliveer Platt) e Cathy Ostroff (Allison Janey) vivem de forma pacata, até que sua filha Nina (Leighton Meester) decide voltar da Europa sem aviso. Os problemas começam quando Nina se apaixona por David, seu vizinho e pai de sua melhor amiga.