O bombeiro Jack Morrison (Joaquin Phoenix) tem dificuldades de concilar as vidas profissional e familiar. Ao longo dos anos, ele convive com os perigos de seu trabalho e com as reclamações da esposa. Mesmo assim, se dedica muito no quartel e segue à risca todas as orientações de seu superior, o capitão Mike Kennedy (John Travolta). Em mais uma missão, quando um grande incêndio atinge um grande edifício na cidade, a Brigada 49, que ainda inclui Don, Lenny e Frank, entra em ação.

Especializado em salvamento e busca, Jack entra no prédio e fica sabendo que pessoas estão em perigo no 12º andar. Só que ele acaba dando passos errados e é encurralado pelas chamas. Desesperado, Kennedy fará tudo para salvar seu companheiro, que pode estar passando pelos últimos minutos de sua vida.