Benjamin Berry (Matthew McConaughey) é um publicitário que aposta com seu chefe que é capaz de fazer uma mulher se apaixonar por ele. O prêmio será uma disputada campanha publicitária de diamantes. Andie Anderson (Kate Hudson), ambiciosa jornalista de uma revista feminina, tem de escrever um artigo sobre Como Perder um Homem em 10 Dias.

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Para isso, Andie atormentará a vida do primeiro rapaz que se interessar por ela. O caminho da repórter e do publicitário se cruzam quando eles se encontram num bar e, imediatamente, estabelecem seus alvos. É claro que as tarefas de ambos se tornará cada vez mais difícil porque cada um estará empenhadíssimo em alcançar seus objetivos, os quais, por sinal, são completamente opostos.