Dois mil anos depois, Maria Madalena continua causando dúvidas e polêmicas entre os homens. E é sua figura a responsável por grandes modificações na vida de três pessoas. Tony Childress é um arrogante diretor de cinema que decide fazer um filme contando sua visão sobre a história de Jesus, tendo ele próprio como ator principal. Marie Palesi é a atriz que interpreta Maria Madalena no longa. E Ted Younger é um ateu que apresenta um programa de TV sobre a vida de Jesus.

Nas vésperas do lançamento de Isto é Meu Sangue, o filme de Childress, as vidas dos três personagens se cruzam e eles são afetados de diferentes formas pelos acontecimentos. Marie não conseguiu se desvencilhar tão facilmente da personagem, assim decide largar a carreira de atriz e viver em Jerusalém. Tony é alvo de uma série de ataques de fanáticos contrários ao filme, e ele decide usar isso como marketing. Enquanto Ted passa por um sério problema em sua vida pessoal, que acaba afetando sua forma de trabalhar.

Dirigido pelo polêmico Abel Ferrara, Maria partiu da idéia de o que aconteceria se um ator ou atriz não conseguisse sair de determinado personagem. Ferrara é tido como um grande gênio incompreendido do cinema alternativo. Seus filmes têm sempre como pano de fundo a religião e, a partir disso, traçam um drama existencial. A atriz Juliette Binoche sentiu um pouco de receio em fazer o filme, mas Harvey Keitel - que já havia trabalhado com Abel - a convenceu a tocar o projeto.