Um renomado militar com experiência em lidar com mutantes é escalado para comandar a ação. William Stryker invade a mansão do professor Xavier (Patrick Stewart) com o objetivo de matar todos. O grande inimigo de Xavier, Magneto (Ian McKellen), oferece ajuda aos X-Men em troca de escapar da prisão de plástico. Enquanto isso, Wolverine (Hugh Jackman) tenta desvendar os mistérios de seu passado.

O filme foi uma grande surpresa de bilheteria e recebeu elogios ao redor do planeta. As seqüências são, geralmente, alvos de duras críticas. No Brasil, a continuação foi tão bem recebida quanto o primeiro longa. Em 2003, foi a sexta fita mais assistida. A terceira e última parte da saga de mutantes, intitulada X-Men - O Confronto Final, chega aos cinemas em maio de 2006.