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A comédia transcorre nos tempos atuais em uma tranquila cidadezinha, no verão da Pensilvânia. Até quando a irmã famosa Masha (Marília Gabriela), grande estrela de cinema de Hollywood, com cinco casamentos no currículo, decide visitar seus irmãos acompanhada do namorado, o jovem sensual Spike (Bruno Narchi), ator iniciante, que ambiciona a fama.

Os irmãos solteirões de Masha, Vanya (Elias Andreato), cinquentão, resignado com sua vida, vive desde a sua infância na casa de campo dos pais com sua irmã adotada, Sonia (Patrícia Gasppar), melancólica, que sonha com o impossível, e nunca teve um namorado.

A trama também conta com a inocente e sincera Nina (Bianca Tadini), jovem aspirante a atriz, deslumbrada com o teatro e cheia de energia, e com a faxineira Cassandra (Teca Pereira), inteligente e ardilosa, acredita ter poderes de vidência, profetiza todo o fim de semana memorável, cheio de rivalidade e arrependimento da família explosivamente engraçada.

Vanya e Sonia e Masha e Spike, com seus personagens comoventes à procura de suas identidades e do sentido da Vida, promete muita diversão e gargalhadas do público, revelando o mundo moderno em que vivemos com criaturas fascinantes, e de uma humanidade cativante.