O Santander Cultural está localizado em um edifício histórico no centro de Porto Alegre, que foi restaurado para servir de espaço à arte e à cultura nacional e internacional. Seu estilo é neoclássico, tendo sido construído entre 1927 e 1932 para servir de sede aos bancos Nacional do Comércio, Sul Brasileiro e Meridional.

Após a restauração, o prédio manteve as características originais ao mesmo tempo em que o espaço se modernizou, contando com uma infraestrutura para recepção de grandes eventos como mostras de cinema, música, teatro, artes plásticas, debates e palestras. Lá também funcionam uma livraria, um café e um restaurante.