A estudante americana Vicky (Rebecca Hall) marca uma viagem para Barcelona para desenvolver melhor sua tese de mestrado sobre a cultura catalã. Sua melhor amiga, Cristina (Scarlett Johansson), a acompanha para tentar se encontrar, depois de ter detestado sua participação em um curta-metragem que ela própria dirigiu. Mesmo tendo muito em comum, as duas sempre conflitam quando se trata de amor. Enquanto a primeira está feliz por estar de casamento marcado, a outra prefere viver a vida sem grandes preocupações em um futuro seguro.

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Durante a visita à cidade espanhola, as duas conhecem Juan Antonio (Javier Bardem), um charmoso pintor que não esconde sua intenção: quer levar as duas para a cama durante uma viagem para um município próximo, caso elas aceitem viajar com ele. Vicky se sente ultrajada pelo convite, mas Cristina acha que pode ser interessante passar alguns momentos junto com aquele estranho artista, que acabara de se separar de uma mulher que tentou matá-lo a facadas.

Percebendo o desinteresse da noiva, Juan usa todo o seu tempo para conquistar a amiga, que logo aceita morar em sua casa. No momento em que Cristina vai se descobrindo ao lado do pintor, Vicky mantém seus planos e se casa com o namorado, como sonhou durante anos. Quando o pintor parece estar estabilizado na relação com a americana, Maria Elena (Penélope Cruz), a ex-mulher dele, reaparece na casa. Para completar, mesmo casada, Vicky descobre que está apaixonada por Juan Antonio.

Vicky Cristina Barcelona é o primeiro filme de Woody Allen filmado na Espanha. O diretor tinha um roteiro que queria filmar em uma cidade exótica, quando foi convidado pelos governantes de Barcelona, que garantiram o financiamento da obra. Assim que soube do interesse do cineasta em filmar lá, a atriz Penélope Cruz pediu a ele que lhe desse um papel, o que Allen acatou rápido, segundo ele antes que ela mudasse de idéia. No filme ele retoma a parceria com Scarlett Johansson, com quem fez seus últimos trabalhos.