Devastada por uma doença, a raça humana praticamente deixou de existir na Terra. Em Nova Iorque, o último homem vivo é o militar Robert Neville (Will Smith), cuja única companhia é a fiel cadela Sam. O cenário é de abandono, com carros enferrujando e as estruturas da cidade cada vez mais em ruínas. Nesta terrível realidade, ele vive numa casa que fica fortemente trancada durante a noite, quando zumbis que não suportam a luz do dia atacam tudo o que vêem pela frente.

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Em sua casa, Neville estuda uma forma de encontrar uma vacina para o vírus. Um dia, porém, descobre que não é o último humano saudável vivo ao encontrar a jovem Anna (Alice Braga) e seu companheiro Ethan. Os dois viajam rumo a uma colônia de sobreviventes no estado de Vermont. Sem acreditar no que está ouvindo, o militar e os novos amigos precisam decidir se tentam sair da cidade.

Eu Sou a Lenda é baseado no livro de Richard Matheson. As filmagens, feitas em sua maioria em Nova Iorque, receberam efeitos especiais, além de envolverem equipes e custos enormes, com orçamento total de US$ 150 milhões. O protagonista Will Smith, de MIB - Homens de Preto, gostou tanto da cadela com a qual contracenou que tentou persuadir seu treinador a doá-la para ele, mas não conseguiu convencê-lo.